Zulassungsverfahren und SPC

Das Zulassungsverfahren: „Zulassung für das Inverkehrbringen“

Wer ist von der Zulassung betroffen?

Arzneimittel müssen vor ihrer Einführung auf dem europäischen oder französischen Markt eine Zulassung für das Inverkehrbringen (AMM) erhalten (L5121-8 Code de la santé publique).

Ein Arzneimittel ist (L 5111-1 des Code de la santé publique oder Richtlinie der Europäischen Gemeinschaft 65/65/EWG vom 26. Januar 1965, Artikel 1):

• eine Substanz oder Zusammensetzung, die als heilend oder vorbeugend gegen Krankheiten dargestellt wird, oder
• eine Substanz oder Zusammensetzung, die zur Erstellung einer medizinischen Diagnose verabreicht werden kann, oder
• eine Substanz oder Zusammensetzung, die zur Wiederherstellung, Korrektur oder Veränderung von Körperfunktionen verabreicht werden kann.

Hauptphasen der Entwicklung eines Arzneimittels

Allgemein betrachtet sind dies die Hauptphasen im Lebenszyklus eines Arzneimittels, von der Entwicklung bis zur Vermarktung.

Ziel der präklinischen Studien ist es unter anderem, die Verträglichkeit der Moleküle in vitro bei Tieren zu überprüfen, toxikologische Tests durchzuführen und die Pharmakokinetik der Moleküle zu untersuchen (grob gesagt, zu prüfen, wie schnell die Moleküle wirken, aufgenommen oder ausgeschieden werden).

Die klinische Forschung gliedert sich in drei Hauptphasen:

• Phase I:
  • Versuche an menschlichen Patienten mit einer kleinen Kohorte gesunder Freiwilliger.
  • Diese Versuche zielen insbesondere darauf ab, die Verträglichkeit der Moleküle bei den Patienten zu testen.
• Phase II:
  • Versuche an menschlichen Patienten mit einer größeren Kohorte kranker Freiwilliger (ohne weitere Pathologien).
  • Diese Versuche zielen insbesondere darauf ab, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Moleküle zu ermitteln und die wirksamen Dosen zu definieren.
• Phase III:
  • Versuche an menschlichen Patienten mit einer großen Kohorte kranker Freiwilliger unter realen Bedingungen.
  • Diese Versuche zielen insbesondere darauf ab, die Wirksamkeit (Studie im Doppelblindverfahren) und die langfristige Sicherheit zu überprüfen.

Während der Vermarktungsphase wird ein Mechanismus der Pharmakovigilanz (L5121-22 des Code de la santé publique und folgende) eingerichtet: Mögliche Nebenwirkungen werden von Gesundheitsfachkräften erfasst und können zu Beobachtungsstudien führen.

Darüber hinaus können interventionelle Studien (sogenannte Phase IV) durchgeführt werden, insbesondere wenn die Zulassung dies aufgrund der geringen Anzahl von Patienten während der klinischen Studien verlangt (L5121-8-1 Code de la Santé publique).

Schließlich können während der Vermarktungsphase sekundäre klinische Studien auf Initiative des Herstellers durchgeführt werden, um sein Arzneimittel bei einer anderen Erkrankung, einer neuen Bevölkerungsgruppe oder im Rahmen einer neuen therapeutischen Strategie zu testen, um eine neue Indikation zuzulassen.

Verfahren und Modalitäten

Verschiedene mögliche Verfahren

Um eine Zulassung für das Inverkehrbringen zu erhalten, können verschiedene Wege gewählt werden:

• nationales Verfahren:
  • gilt selbstverständlich nur für ein einziges Land
• zentralisiertes Verfahren:
  • umfasst 27 europäische Länder;
  • kann für bestimmte Arzneimittel obligatorisch sein (z. B. Biotechnologien oder neue Substanzen in bestimmten Bereichen wie Krebs oder HIV);
• Verfahren der gegenseitigen Anerkennung:
  • eine in einem Referenzland erhaltene Zulassung kann von anderen Ländern anerkannt werden;
• dezentralisiertes Verfahren:
  • ähnlich dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, jedoch wurde noch keine Zulassung erhalten;
  • die Unterlagen werden in allen Ländern eingereicht, aber nur von einem Referenzland geprüft.

Akten

Die Anmeldung eines Zulassungsdossiers erfolgt bei den zuständigen Behörden (französisch, europäisch usw.) in einem glücklicherweise harmonisierten Format (CTD-Format).

Das Zulassungsdossier enthält insbesondere Angaben:

• administrativer Art (dies hängt von den zuständigen Behörden ab);
• zur Qualität (Herstellungsverfahren, verwendete Rohstoffe, Stabilität des Produkts usw.);
• zu präklinischen Studien;
• zur klinischen Forschung;
• zu den Angaben, die auf den Verpackungen und der Packungsbeilage für Patienten erscheinen müssen (im Anhang).

Entscheidungsfindung

Auf dieser Grundlage können die zuständigen Behörden die Zulassung auf der Basis von Informationen zur Qualität, Wirksamkeit des Arzneimittels und Sicherheit erteilen: Ein Nutzen-Risiko-Verhältnis wird dann unter Berücksichtigung anderer verfügbarer Behandlungen erstellt (L5121-9 Code de la santé publique).

Die Entscheidung ist wichtig, da sie die Bezeichnung, die Form des Arzneimittels, die Verabreichungsart, die Dosierung, die therapeutischen Indikationen, den Verschreiber und die Behandlungsdauer festlegt… Die Gesamtheit dieser Elemente bestimmt indirekt den Preis und damit die Rentabilität des Arzneimittels.

Schutz der Zulassungsdaten

Grundsatz

Das Zulassungsdossier ist für einen bestimmten Zeitraum, den sogenannten „Daten-Schutzfrist“, nicht öffentlich zugänglich.

Während der „Daten-Schutzfrist“ dürfen die Zulassungsbehörden:

• weder das Dossier offenlegen
• noch einem anderen Unternehmen gestatten, sich auf eine Zulassung eines Dritten zu beziehen, um eine Genehmigung zu erhalten.

Die Dauer der „Daten-Schutzfrist“ beträgt 8 + 2 + 1 Jahre (Verordnung (EG) Nr. 726/2004, Art. 14(11)):

• 8 Jahre Schutz werden gewährt, während derer niemand Zugang zum Zulassungsdossier erhalten oder sich darauf beziehen darf (R5121-28 Code de la santé publique);
• 2 Jahre zusätzlicher Schutz, während derer es möglich ist, sich auf das Zulassungsdossier zu beziehen, jedoch keine Zulassung auf dieser Grundlage erteilt werden kann (L5121-10-1 Code de la santé publique);
• 1 Jahr zusätzlicher Schutz (zusätzlich zu den vorherigen 2 Jahren), wenn während der 8-Jahres-Frist eine neue therapeutische Indikation genehmigt wird und diese einen bedeutenden Vorteil bietet (L5121-10-1 Code de la santé publique).

Ende der Schutzfrist des Zulassungsdossiers und Bestehen eines Patents

Wenn das Zulassungsdossier zugänglich ist und ein Dritter auf dieser Grundlage eine neue Zulassung erhält (Ende der 8+2+1-Jahres-Frist), bedeutet dies nicht, dass dieser keine Verletzung begeht, falls ein Patent besteht und in Kraft ist.

Es ist wichtig, diese beiden Problemstellungen klar zu unterscheiden.

Schutz und Erweiterung des Sortiments

Wenn nach Erteilung einer Zulassung eine neue therapeutische Form oder eine neue Dosierung genehmigt wird (durch eine sekundäre klinische Studie), bedeutet dies nicht, dass eine neue Zulassung erteilt wird.

Somit ermöglicht eine Sortimentserweiterung keine Verlängerung der Schutzdauer einer Zulassung (R5121-41-1 Code de la santé publique oder Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001, Art. 6.1).

Schutz und seltene Erkrankung

Eine seltene Erkrankung betrifft nicht mehr als 5 Personen pro 10 000 in der Gemeinschaft (oder die Vermarktung eines Arzneimittels generiert keine ausreichenden Gewinne, um eine Investition zu rechtfertigen), und es gibt noch keine zugelassenen Arzneimittel (zumindest nicht mit vergleichbarer Wirksamkeit) (Verordnung Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999, Artikel 3(1)).

Wird eine Zulassung für eine seltene Erkrankung beantragt, so besteht die Garantie, dass keine weitere Zulassung (auch keine Zulassungserweiterung) für ein ähnliches Arzneimittel erteilt wird (Verordnung Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999, Artikel 8.1) für 10 Jahre.

Diese Frist von 10 Jahren kann auf 6 Jahre verkürzt werden, wenn vor Ablauf des 5. Jahres festgestellt wird, dass die Erkrankung keine seltene Erkrankung mehr im zuvor definierten Sinne ist (Verordnung Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999, Artikel 8.2).

Dennoch kann diese 10-jährige Exklusivität reduziert werden, wenn (Verordnung Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999, Artikel 8.2):

• der Inhaber zustimmt;
• der Inhaber sein Arzneimittel nicht in ausreichender Menge herstellen kann;
• ein neuer Antragsteller nachweist, dass sein Arzneimittel sicherer, wirksamer oder klinisch überlegen ist.

Schutz und seltene pädiatrische Erkrankung

Die in dem vorherigen Abschnitt genannte Frist von 10 Jahren für seltene Erkrankungen wird auf 12 Jahre verlängert, wenn der Zulassungsantrag Ergebnisse aller gemäß einem genehmigten pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführten Studien umfasst (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006, Art. 37).

Es ist zu beachten, dass bei Vorliegen eines ergänzenden Schutzzertifikats besondere Bestimmungen für pädiatrische Studien gelten (siehe unten).

Preisfestsetzung und Erstattung

Preisfestsetzung

Die Festsetzung des Arzneimittelpreises erfolgt im Rahmen von Verhandlungen zwischen den Herstellern und dem Wirtschaftlichen Ausschuss für Gesundheitsprodukte (oder CEPS; bei fehlender Einigung setzt der CEPS den Preis einseitig fest). Der Preis wird durch ministerielle Verordnung festgelegt (Artikel L5123-1 des französischen Gesundheitsgesetzbuchs) und berücksichtigt:

• die Preise anderer Arzneimittel mit gleicher therapeutischer Zielsetzung;
• die geplanten Verkaufsmengen;
• die Anwendungsbedingungen;
• den Fortschritt gegenüber bestehenden Behandlungen (oder ASMR, Verbesserung des medizinischen Nutzens).

Erstattung

In Abhängigkeit vom medizinischen Nutzen (SMR) wird entschieden, ob das Arzneimittel ganz oder teilweise von der Sozialversicherung übernommen wird. Andere Arzneimittel werden bei dieser Bewertung nicht berücksichtigt.

Die endgültige Entscheidung über die Aufnahme in die Erstattungsliste obliegt den Ministern für Gesundheit und Sozialversicherung (Artikel L162-17-2-1 des französischen Sozialversicherungsgesetzbuchs).

Der SMR kann sein:

• erheblich: Erstattung von 65 % bis 100 % (der Höchstbetrag wird für unersetzliche und kostspielige Arzneimittel gewährt);
• mäßig: Erstattung zu 30 %;
• gering: Erstattung zu 15 %;
• unzureichend: nicht erstattet.

Generika und Biosimilars

Definition

Ein Generikum ist ein Arzneimittel mit derselben qualitativen und quantitativen Zusammensetzung an Wirkstoffen und derselben pharmazeutischen Form wie ein Referenzarzneimittel (Artikel L5121-1 des französischen Gesundheitsgesetzbuchs, 5° a oder Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001, Art. 10.2 b).

Zusätzlich muss die Bioäquivalenz zwischen dem Generikum und dem Referenzarzneimittel nachgewiesen sein.

Vereinfachtes Verfahren für die Zulassung

Der Antrag auf Zulassung für ein Generikum ist vereinfacht.

Somit ist der Antragsteller nicht verpflichtet, folgende Ergebnisse vorzulegen:

• pharmakologische und toxikologische Prüfungen;
• klinische Prüfungen.

Erforderlich sind lediglich die pharmazeutischen Daten, die der Qualität der Ausgangsstoffe und dem Herstellungsverfahren entsprechen.

Darüber hinaus muss nachgewiesen werden, dass das Generikum ähnlich einem Arzneimittel ist, das seit mindestens 10 Jahren eine Zulassung erhalten hat (Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001, Art. 10.1) mittels einer Bioäquivalenzstudie (d. h. gleichwertiges Verhalten im Organismus: Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination).

Mögliche Unterschiede

Es ist daher möglich, eine unterschiedliche Darreichungsform (z. B. Sirup vs. Tablette) oder unterschiedliche Hilfsstoffe zu haben.

Ebenso ist es möglich, eine unterschiedliche therapeutische Indikation zu haben (d. h. Liste der Krankheiten, für die das Arzneimittel verwendet werden kann, Staatsrat, 23. Juli 2003, Nr. 246716).

Preisfestsetzung

Der Preis wird wie bei einem Standardarzneimittel festgelegt, jedoch wird dieser niedriger sein als der des Referenzarzneimittels, da die Forschungskosten geringer sind.

Ergänzende Schutzzertifikate oder ESZ

Grundsatz

Die ESZ wurden geschaffen, um der besonders langen Dauer Rechnung zu tragen, die für die Erlangung der Zulassung erforderlich ist, und zu vermeiden, dass der Schutz verloren geht, bevor das Arzneimittel überhaupt auf den Markt gebracht wird.

Anwendbare Texte?

Die Existenz des ESZ ist vorgesehen durch:

• die Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992:
  • für ESZ, die nach dem 2. Januar 1993 erteilt wurden (Artikel 23 der Verordnung), wenn das Patent ein Arzneimittel (Artikel 2 der Verordnung), dessen Herstellungsverfahren oder dessen Verwendung (Artikel 2 der Verordnung in Verbindung mit Artikel 1.c) betrifft;
• die Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996:
  • für ESZ, die nach dem 8. Februar 1997 erteilt wurden (Artikel 23 der Verordnung), wenn das Patent ein Pflanzenschutzmittel betrifft (Artikel 2 der Verordnung);
• die Artikel L611-2 CPI und L611-3 CPI:
  • für ESZ, die vor dem 2. Januar 1993 erteilt wurden.

Soviel ist sicher, dass die Bestimmungen des CPI heute kaum noch anwendbar sind…

Eigenständiger Titel

Ein ESZ ist ein eigenständiger Titel, es verlängert nicht die Laufzeit eines Patents (auch wenn die Existenz des Patents eine Voraussetzung ist): Es gewährt einen eigenen Schutz, der an dieses ESZ gebunden ist.

Erteilungsvoraussetzungen für Zertifikate für ergänzende Schutzzertifikate (SPC)

Für die Erlangung eines SPC ist Folgendes erforderlich:

• dessen Beantragung
  • Artikel 7 der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder
  • Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996 ;
• das Vorliegen eines in Kraft befindlichen Patents (und nicht lediglich einer Anmeldung), das eines der zuvor genannten Elemente gemäß dem anwendbaren Text abdeckt ;
  • Artikel 3.a der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder
  • Artikel 3.a der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996 ;
• das Vorliegen einer gültigen Genehmigung für das Inverkehrbringen (AMM), die ein Arzneimittelspezialität (d. h. den Handelsnamen eines Arzneimittels) abdeckt, das durch das Patent geschützt ist, oder falls das patentierte Arzneimittel oder Pflanzenschutzmittel Gegenstand einer AMM war
  • Artikel 3.b der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder
  • Artikel 3.b der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996) ;
• dass zuvor kein SPC beantragt wurde
  • Artikel 3.c der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder
  • Artikel 3.c der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996) ;
• dass diese AMM die erste in der Gemeinschaft ist
  • Artikel 3.d der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder
  • Artikel 3.d der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996) ;

Schutzumfang

Der durch das SPC gewährte Schutz ist auf die durch die AMM abgedeckte Spezialität beschränkt (Art. L611-3 CPI oder Artikel 4 der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder Artikel 4 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996).

Darüber hinaus ist es nicht möglich, ein SPC mit einem weiteren (EuGH C-518/10 vom 25. November 2011) oder engeren (EuGH C-322/10 vom 24. November 2011) Schutzumfang als der Anspruch des betreffenden Patents zu erhalten (genaue Übereinstimmung): Wenn der Anspruch A1+A2 umfasst, ist es nicht möglich, ein SPC für A1+A2+A3 (selbst wenn die AMM für A1+A2+A3 erteilt wurde) oder für A1 allein zu erhalten.

Schutzdauer

Grundsatz

Das SPC ermöglicht einen Schutz, dessen Dauer (Artikel 13 der Verordnung Nr. 1768/92 des Rates vom 18. Juni 1992 oder Artikel 13 der Verordnung (EG) Nr. 1610/96 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Juli 1996) nicht überschreiten darf:

• 5 Jahre ab dem Ablauf des Patents ;
• und die Zeitdifferenz zwischen dem Datum der ersten AMM und dem Anmeldedatum des Patents, von der 5 Jahre abgezogen werden.

Zusammengefasst beträgt die durch das SPC gewährte Schutzdauer:

• wenn die AMM mehr als 10 Jahre nach der Patentanmeldung erteilt wird: 5 Jahre ;
• wenn die AMM schneller als 10 Jahre erteilt wird, verkürzt sich die Dauer von 5 Jahren entsprechend.

Beginn der Frist

Die Frage, die sich stellte, war, worauf sich das « Datum der ersten Genehmigung für das Inverkehrbringen » bezog:

• das Datum der Entscheidung, mit der die Zulassung erteilt wird, oder
• das Datum der Bekanntgabe dieser Entscheidung oder
• das Datum der Erteilung.

Dies kann von Bedeutung sein…

Der EuGH hatte Gelegenheit, zu diesem Thema Stellung zu nehmen (EuGH C‑471/14, 6. Oktober 2015) und hat festgestellt, dass das « Datum der ersten Genehmigung für das Inverkehrbringen » das Datum der Bekanntgabe dieser Entscheidung ist.

Negative Laufzeit?

Aufgrund der zuvor genannten Berechnungsmethode ist es durchaus möglich, dass die Laufzeit eines ergänzenden Schutzzertifikats (SPC) negativ ist.

Auch wenn der Patentinhaber normalerweise kein Interesse daran hat, ein SPC mit negativer Laufzeit zu erhalten, kann er dies ausnahmsweise wünschen, insbesondere wenn er eine unten erwähnte pädiatrische Verlängerung in Anspruch nehmen möchte.

Der EuGH hat festgestellt, dass dies durchaus möglich ist (EuGH C‑125/10, 8. Dezember 2011).

Pädiatrische Verlängerung

Wenn der Inhaber eines SPC die Ergebnisse der Studien vorlegt, die gemäß einem genehmigten pädiatrischen Prüfkonzept (teilweise oder vollständig für die Altersgruppe von 0 bis 18 Jahren) in seiner Zulassungs- oder ergänzenden Zulassungsanmeldung durchgeführt wurden, hat er Anspruch auf eine Verlängerung seines SPC um 6 Monate (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006, Art. 36 Abs. 1).

Diese Verlängerung ist jedoch nicht möglich:

• wenn das Arzneimittel in der Zulassung als für eine pädiatrische seltene Krankheit bestimmt ausgewiesen ist (ein zusätzlicher Schutz der Zulassung ist bereits gewährt, siehe oben) (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006, Art. 36 Abs. 4);
• wenn die Zulassung einen zusätzlichen einjährigen Schutz aufgrund einer neuen therapeutischen Indikation genießt (siehe oben) (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006, Art. 36 Abs. 5).